诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
再登央视春晚，发起“年酒”攻势，古井贡酒“不见不散”的约定******
古井贡酒央视春晚特约广告
从2016年古井贡酒首次特约中央广播电视总台春节联欢晚会以来，之后每一年的春晚，古井贡酒都会带着它的“年酒”身份陪大家辞旧迎新、欢度春节。伴随2023年春节将至，古井贡酒再次牵手央视春晚，让“过大年，喝古井，看春晚”变成古井贡酒与众多消费者不见不散的约定。
春晚依旧是流量的“顶流”
一夜连双岁，五更分二年。
年三十这一天的夜，中国人管它叫除夕。以新易旧曰“除”，昼夜交替曰“夕”。除夕就是旧岁到此夜为止，明日早起另换新岁的意思。
年夜饭是除夕的重头戏。
早在南北朝时期，我国就有年夜饭的习俗。南朝梁宗懔于《荆楚岁时记》记载：“岁暮家家俱肴蔌，诣宿岁之位，以迎新年，相聚酣饮。”年夜饭也叫团圆饭、团年饭、合家欢，是家庭一年到头最看重的一顿饭。一家人团团圆圆围坐在一起，享受着难得的欢聚和亲情。
春晚则是现代中国人年夜饭里不可或缺的一道“开胃菜”。
1983年2月12日，首届中央电视台春节联欢晚会成功举办，开启了中国电视传媒的新表达方式。40多年时间里，春晚从内容到形式的变化，让每一年的春晚都令人耳目一新，塑造了一个又一个的经典。
有人说，移动互联网时代五花八门的娱乐方式，会分走中国人对这场晚会的注意力，但每一年的数据总不会说谎。根据相关统计，2022年春晚电视端直播平均收视率达21.93%。2022年新媒体直、点播用户触达49.32亿次，相对去年增加明显。首次推出的竖屏看春晚累计观看人次2亿，竖屏用户中30岁以下用户占比超50%，总点赞数3.6亿。
古井贡酒的“年酒”攻势
酒作为一种人类交往、沟通情感、表达祝福的重要“载体”，在年夜饭这样的重要场合下当然是不可或缺。对于年酒的选择，消费者也是精挑细选，总结而言：必须是有底蕴、有品牌、有价值的好酒，才能代表这一重要时刻。
作为徽酒龙头的古井贡酒历史悠久，底蕴深厚。公元196年，曹操上表汉献帝刘协，进献家乡美酒“九酝春酒”并上表酿造方法，“贡酒”由此得名。2018年，九酝春酒之酿造方法《九酝酒法》获“世界上最古老的蒸馏酒酿造方法”吉尼斯世界记录。2021年，“古井贡酒酿造技艺”正式入选“国家级非物质文化遗产”名录。
“中国名酒”是中国酒业不可复制的稀缺资源。1963年第二届全国评酒会上，首次参加评选的古井贡酒就被评为国家名酒，位列老八大名酒第二名，同时收获了一组迄今无法超越、堪称中国白酒的最美评语：色清如水晶，香纯似幽兰，入口甘美醇和，回味经久不息。2022年，古井贡酒的品牌价值达2270.27亿元，名列中国白酒品牌价值第四、安徽白酒第一。
年份原浆是古井贡酒的高端品牌，古20则是年份原浆系列的代表产品。采用“无极之水、桃花春曲”，在具有数百年历史的“明代国保窖池”中发酵而成，通过“择层取醅”、“择时摘酒”的方法，得到最精华的原酒，然后在地下酒库恒温窖藏，使其自然老熟，最后根据原酒窖藏的年限，经过国内顶级调酒大师精心调制，可谓是滴滴如金。
古20产品陈列除此之外，古井贡酒还推出以年三十场景来命名的超高端产品——“年份原浆·年三十”，推出了“年文化”主题的社交互动活动——“点亮年三十”、年份原浆•年三十杯全球楹联征集大赛等活动，多种形式打造“年酒”属性。与春晚连续8年特约，则进一步强化了“过大年，喝古井”的消费者心智，古井“年酒”的身份也随之深入人心。
“不见不散”约定为哪般？
超高的关注度，让春晚成为品牌想要冠名合作的“黄金档”。但古井贡酒连续8年的特约，在中国白酒品牌中可谓独一份，古井贡酒“执着”于春晚的原因为哪般？
有业内人士表示，中国白酒是中国社交文化的载体，也是本地生态与民俗文化的代表产物，这就需要品牌有很强的辨识度，并且给品牌价格提供支撑。特别是对于古井贡酒这样正在进行全国化与产品结构升级的品牌，需要在更加高端与高价值的范围内来拉升自身的品牌形象，提升产品市场竞争力。
在央视之前，古井贡酒已数次冠名安徽卫视春晚；特约央视后，古井贡酒又冠名江苏卫视春晚。从安徽卫视到央视，再到三台联动，古井贡酒的“全国化”之路不断进阶。
在销售层面，2016年特约春晚时，古井贡酒销售额刚突破60亿，短短三年时间，古井贡酒销售额便突破百亿。今年前三季度，实现营业收入127.65亿元，同比增长26.35%；净利润26.23亿元，同比增长33.20%，营收净利增幅在20家白酒上市公司中名列前茅。
可以预见，随着品牌影响力进一步强化，全国化进程将进一步提速，古井贡酒还将实现更大的突破。
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